Le docteur Christian HAMEL est le Directeur de l'Institut de Neurosciences de Montpellier, Membre du Comité Scientifique de l'association SOS RETINITE qui le soutient depuis plus de 10 ans

 

Comme d'habitude, le congrès de l'ARVO (l'Association Américaine de Recherche en Vision et en Ophtalmologie) s'est tenu à Fort Lauderdale en Floride, cette année du 1er au 5 mai 2005, sous des cieux comme d'habitude assez tourmentés en cette fin de la belle saison en Floride. Le nombre des communications (5730) est en légère augmentation par rapport à celui de l'an passé (5610). Il y a maintenant beaucoup de salles au palais des congrès de Fort Lauderdale où les conférences ont lieu en même temps, et il devient très difficile de ne pas manquer des communications sur un sujet aussi vaste que les dégénérescences de la rétine.

Nouvelles données en génétique.

Rétinites pigmentaires

Dans les rétinites pigmentaires dominantes autosomiques, un nouveau locus en 7p vient d'être localisé ce qui porte à 14 le nombre de gènes pour les formes dominantes, couvrant 50 à 60 % des cas.

S'agissant des formes récessives, nous avions mentionné l'année dernière le rôle majeur du gène USH2A dans les rétinites pigmentaires récessives autosomiques, puisqu'il était considéré jusque là responsable d'au moins 4 à 5 % de ces formes de rétinites pigmentaires sans surdité et de près de 50 % des syndromes de Usher de type 2. Une étude américaine de Ted Dryja (abs # 1801), dans laquelle seule la première moitié du gène a été examinée, a identifié des mutations chez 16 % des patients ayant une rétinite pigmentaire récessive autosomique, ce qui, en admettant qu'autant de mutations siègent dans la seconde moitié du gène, pourrait signifier que le gène USH2A soit responsable de près d'1/3 de formes de rétinites pigmentaires récessives autosomiques. Néanmoins, une étude britannique de Shomi Bhattacharya (abs # 1804), n'a pas retrouvé une telle fréquence. Ceci souligne les variations qui peuvent exister d'une population à une autre et doit nous inciter à mener une telle étude rapidement en France. Toutefois, il est vraisemblable que USH2A soit un gène majeur non seulement des syndromes de Usher, mais aussi des rétinites pigmentaires.

Cécité nocturne stationnaire non liée à l'X (héméralopie essentielle)

Plusieurs gènes sont responsables de cette maladie, dont le symptôme principal, la cécité nocturne, est aussi celui des rétinites pigmentaires, mais où, au contraire des rétinites pigmentaires, il n'y a pas d'évolution vers la cécité. Il s'agit notamment des gènes codant la rhodopsine, la rhodopsine kinase, la sous unité alpha de la transducine, la sous unité bêta de la phosphodiestérase. T Dryja (Harvard) vient de décrire des mutations du gène codant le canal mGLUR6 chez 3 patients avec une cécité nocturne congénitale stationnaire.

Le gène de la maladie de Best,

VMD2, est aussi responsable de nanophtalmie (nanisme des yeux) (abs # 554), lorsque les deux copies du gène sont mutées (alors qu'une seule copie mutée donne la maladie de Best).

Choroïdérémie

Dans cette maladie, l'obtention d'un modèle animal qui permettrait de faire des essais thérapeutiques, notamment de thérapie génique, reste une préoccupation majeure. Jusqu'ici, chez la souris, l'expression du gène CHMmuté, le gène responsable de la choroïdérémie, entraînait la mort des animaux. Le groupe du Dr Seabra à Londres a généré une souris conditionnelle qui n'exprime le gène muté que dans les photorécepteurs (abs # 3556). Une dégénérescence des photorécepteurs a pu être observée, ce qui démontre que la dégénérescence chez l'homme n'est pas forcément due à l'expression du gène dans l'épithélium pigmentaire de la rétine comme on le pensait jusqu'ici, et ce qui met à la disposition de ces chercheurs un modèle, même si celui-ci n'est pas parfait, pour réaliser leurs expériences.

Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

Génétique

Un progrès important vient d'être fait dans la connaissance des mécanismes de la DMLA. En effet, 3 groupes américains viennent conjointement de publier en Avril 2005 dans la revue « Science » qu'un polymorphisme génétique du facteur H du complément est fortement lié statistiquement à DMLA, avec un risque 7 fois plus élevé pour les individus porteurs de ce polymorphisme à l'état homozygote, c'est-à-dire sur les 2 copies du gène. Des études européennes plus récentes et non encore publiées confirment ce résultat. Cette découverte vient confirmer les études de ces dernières années qui montraient que des dépôts s'accumulant dans la rétine au cours de la DMLA contenaient entre autres du complément. En outre, il se trouve que le fait de fumer inhibe le facteur H, ce qui est en accord avec le risque de développer une DMLA 4 fois plus élevé chez les fumeurs. Ce facteur H appartient à ce qu'on appelle la voie alternative d'activation du complément. L'activation du complément est impliquée dans les processus de protection contre les agents infectieux. Le lien de la DMLA avec des processus infectieux ou inflammatoires n'apparaît pas évident, mais on peut imaginer qu'un dérèglement du fonctionnement de la rétine du au vieillissement entraîne le recrutement du complément, voire même qu'un agent infectieux qu'il resterait encore à découvrir puisse déclencher l'activation du complément. Quoiqu'il en soit, les driisen, ces dépôts caractéristiques rencontrés dans la DMLA, contiennent beaucoup de facteur H, et, en leur centre, du facteur H et des immunoglobulines. Cette découverte va aussi permettre la mise au point de tests génétiques simples qui permettront de prédire, selon que l'on soit porteur ou non de ce variant, si le risque que nous avons de développer la maladie est plus ou moins élevé.

Traitement

Une des complications les plus redoutables de la DMLA est la néovascularisation rétinienne. Elle est due à la libération dans la rétine de VEGF, le Vascular Endothelial Growth Factor. L'inhibition de ce facteur constitue une voie de traitement possible de la néovascularisation. Plusieurs essais thérapeutiques sont en cours actuellement, menés par des laboratoires pharmaceutiques. Il s'agit d'utiliser soit des anticorps dirigés contre VEGF injectés dans le vitré ou par voie intraveineuse, soit d'autres molécules biologiques (siRNA, aptamères) qui reconnaissent spécifiquement le VEGF et le neutralisent. Il est envisagé aussi de tester cette approche thérapeutique dans la myopie où la complication néovasculaire est aussi une cause de détérioration sérieuse de la vision. D'autres essais sont faits chez l'animal avec différents types de bloqueurs de la néovascularisation. Par exemple, avec de l'endostatine, qui est un inhibiteur de l'angiogénèse tumorale. Le gène codant pour l'endostatine a été administré par thérapie génique chez la souris et il a été montré que les animaux sont ensuite plus résistants à la néovascularisation.

Avancées dans le domaine du traitement

Rappelons que pour les essais de traitement, la découverte et l'utilisation de modèles animaux est absolument essentielle.

Cellules souches de la rétine

Les travaux de l'américain Van der Kooy mais aussi du groupe suisse de Y Arsenijevic visent à caractériser les cellules souches de la rétine chez l'homme. Un œil humain contient 10000 cellules souches rétiniennes. Elles sont maintenues à l'état quiescent pendant toute notre vie, mais sont capables, si on les place dans les conditions favorables, de se diviser toutes les 12 heures, et donc de donner en 1 semaine plus de 150 millions de cellules. La manipulation de gènes de développement les amènent à se différencier en cellules rétiniennes photoréceptrices par exemple. Reste ensuite à contrôler cette différenciation et surtout à permettre à ces cellules différencier de s'implanter correctement dans une rétine malade, ce qui reste encore un challenge énorme. Les perspectives qu'offrent les cellules souches sont ainsi très intéressantes, mais elles ne permettent pas pour l'instant d'envisager de les utiliser comme traitement.

Maladie de Stargardt

La maladie de Stargardt est due à une diminution du transport des rétinoïdes dans les photorécepteurs, ce qui conduit à l'accumulation de métabolites du rétinol dont le principal est dénommé A2E. On sait que Fisotrétinoïne (acide rétinoïque \3-cis) connu sous le nom commercial d'Accutane, un médicament utilisé pour traiter l'acné, est un inhibiteur de la formation de certains rétinoïdes, et notamment du rétinal ] 1-cis, le chromophore de l'opsine. La diminution du chromophore de l'opsine, et par conséquent de la formation de rhodopsine, le pigment visuel des bâtonnets, a pour conséquence de diminuer les effets néfastes de la lumière, et d'entraîner une baisse de la capacité visuelle crépusculaire ou nocturne. Cette cécité nocturne est d'ailleurs un effet secondaire observé chez les patients traités par l'Accutane pour l'acné. L'administration d'isotrétinoïhe chez la souris modèle pour la maladie de Stargardt (Abca4-/-} ralentit l'accumulation d'A2E (Radu et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002, 100. 4742), et par conséquent suggère que Pisotrétinoïne pourrait ralentir la progression de la maladie de Stargardt. Des études sont réalisées actuellement avec d'autres composés proches de l'accutane, mais qui n'en auraient pas les effets secondaires (toxicité hépatique et hématologique), chez l'animal. Des essais de thérapie génique ont aussi lieu avec la souris modèle Abca4-/- en utilisant le lentivirus comme vecteur (abs # 5210).

Rétinoscbisis lié à l'X

Sur la souris ayant une délétion du gène XLRS1, responsable du rétinoschisis lié à l'X, des essais de thérapie génique ont été effectués en utilisant un AAV par un groupe mené par Robert Molday au Canada. Les premiers résultats montrent en effet que le schisis est beaucoup moins important chez les animaux traités. Rappelons que le rétinoschisis lié à l'X n'est du qu'à un seul gène, et par conséquent est plus favorable à un traitement par thérapie génique que d'autres pathologies multigéniques.

Thérapie génique

Les essais de thérapie génique se poursuivent, notamment chez le gros animal, pour Je gène RPE65. L'éventualité d'un traitement chez l'homme apparaissant de plus en plus proche, les derniers résultats filtrent de moins en moins, étant donné la compétition qui existe sur ce sujet.

En parallèle à ces essais très ciblés et véritablement précliniques, d'autres essais sont effectués pour évaluer la validité de nouveaux systèmes de vectorisation dans lœil, un sujet qui est très étudié au laboratoire INSERM U. 598 de Francine Béhar-Cohen à Paris. L'utilisation de particules de polyLysine permet d'administrer de PADN. L'efficacité peut-être accrue si l'on adjoint un courant électrique, qui réalise une électroporation in situ.

Essais de neuroprotecteurs

Un essai clinique a été réalisé sur 10 patients atteints de rétinite pigmentaire (abs #531). Ces 10 patients ont reçu pendant 6 mois du CNTF (Ciliary NeuroTrophic Factor) diffusé à partir de capsules placées dans le vitré. Ces essais, très controversés car le CNTF, bien que protégeant les photorécepteurs de la mort cellulaire, leur est toxique, ne semble pas pour l'instant avoir eu d'effets négatifs chez les patients. Cependant, les patients qui ont participé à ces essais n'avait qu'une vision résiduelle ou inexistante. Il est envisagé maintenant des essais de phase II sur plusieurs années avec des patients ayant une meilleure vision.

A côté de ces essais très préliminaires chez l'homme, de nombreux essais sont en cours chez l'animal en utilisant la thérapie génique pour produire directement les facteurs neurotrophiques dans lœil sans avoir à les réinjecter de manière itérative. Des essais sont en cours aussi en couplant 2 neuroprotecteurs, par exemple PEDF et FGF2 (abs # 5216), ou bien le traitement de la cause génétique couplée à un facteur neuroprotecteur (abs # 5226).

Rétine artificielle

Plusieurs dispositifs d'implants de rétine artificielle sont à l'étude. Seuls certains ont été présentés, ce qui ne veut pas dire que ceux qui n'étaient pas présentés, comme la rétine artificielle du groupe de E Zrenner à Tùbingen, ne soient pas intéressants.

Le groupe de Veraart en Belgique continue d'étudier 2 patients implantés avec un stimulateur autour du nerf optique. Les patients perçoivent des points lumineux, plus ou moins colorés. Lorsque l'intensité de stimulation est augmentée, les patients ressentent une sensation de pression au fond de lœil.

Le projet d'implant épirétinien allemand est maintenant testé dans plusieurs centres en Allemagne et en Autriche. Rappelons qu'il consiste en une microcaméra montée sur des lunettes qui est reliée à un décodeur, lequel pilote une platine de stimulation posée sur la rétine. Ce dispositif permet de stimuler la rétine même si la majorité des cellules, photorécepteurs et neurones intermédiaires, a disparu. Vingt patients atteints de rétinite pigmentaire, volontaires, âgés d'environ 55 ans et ayant une acuité visuelle de 1/50 ou moins, ont été testés. Le vitré est enlevé chirurgicalement, puis la platine d'électrodes, délivrant des courants de 20 à 768 nC, est posée. Les patients perçoivent des formes variables, souvent jaunes ou blanches, aux contours plus ou moins arrondis.

Aux USA, un projet épirétinien semblable, est mené par M Humayun à l'institut Doheny. Ici, 6 patients aveugles par rétinite pigmentaire ont été implantés avec une platine de 16 électrodes posée sur la macula. Lorsqu'on projette une source lumineuse, les patients mettent environ 10 secondes pour la localiser. Ils sont aussi capables de percevoir les mouvements d'une large bande lumineuse. M Humayun souhaite maintenant évoluer vers un système plus sophistiqué qui permettrait de reconnaître les visages, dans le cadre d'une étude qui durerait 5 à 7 ans.

Au total, les dispositifs testés jusqu'à maintenant apparaissent très rudimentaires. Ils ont aussi l'inconvénient de devoir connecter l'intérieur à l'extérieur de l'œil par un câble, source d'infections et d'autres complications. C'est pourquoi plusieurs groupes travaillent maintenant à des dispositifs plus miniaturisés, qui permettraient une résolution plus grande, et dont la connection extérieure-intérieure serait réalisée par infrarouge ou radiofréquence. Ainsi un groupe au Massachussetts Institute of Technology à Harvard envisage de poser une platine rétinienne riche de 25000 transistors dans la rétine. D'autres projets de développement existent ailleurs dans le monde et il est certain que dans les toutes prochaines années, nous passerons à une série d'essais d'implants de 2eme génération.

Conclusions

Des essais thérapeutiques, certes encore très limités, ont débuté. Il s'agit pour l'instant d'études très préliminaires, qui intéressent un petit nombre de patients dont la maladie est très évoluée, mais qui indiquent que le processus de déploiement des thérapies est en marche et va s'intensifier dans les prochaines années. Il faut bien sûr considérer qu'il nous manque encore beaucoup de données, génétiques et surtout physiopathologiques, mais les connaissances acquises depuis une trentaine d'années dans les maladies génétiques de la rétine commencent à porter leurs fruits.

La prise en charge des patients s'améliore aussi et la prise de conscience suscitée par les associations de patients auprès des pouvoirs publics et du corps médical et scientifique a eu pour effet la création à la fin 2004 des centres de référence maladies rares. C'est ainsi qu'à Montpellier, le centre « prise en charge des affections sensorielles génétiques » a été créé, qui reconnaît l'activité de consultation des maladies génétiques de la rétine qui existe maintenant depuis 14 ans, et qui s'articule étroitement avec le réseau de basse vision de Montpellier-Nîmes (consultation basse vision, ARAMAV), le service de génétique moléculaire du CHU et l'Institut des Neurosciences. Le but de notre centre est de donner un diagnostic clinique et moléculaire aux patients, d'optimiser leur prise en charge, et de développer les traitements innovants. Les associations de patients auront une place importante dans l'activité du centre de référence de Montpellier, en relayant l'information, et en participant à la prise en charge, notamment psychologique, des patients. C'est donc un nouvel essor qui est train de se produire et les liens très fort des chercheurs et des médecins de Montpellier avec l'association SOS Rétinite doit se poursuivre plus que jamais pour que nous réussissions sur le chemin qui nous mènera aux traitements.