SYNDROME de USHER

Données moléculaires du syndrome de Usher

Anne-Françoise ROUX

Laboratoire de Génétique Moléculaire , CHU Montpellier, Montpellier.
Correspondance: A-F Roux, Laboratoire de Génétique Moléculaire, Institut Universitaire de recherche Clinique, 641 avenue du Doyen G.Giraud 34295 Montpellier Cedex 5.

avant-propos

Molecular updates on Usher syndrome
A.-F; Roux
J.Fr.Ophtalmol, 2005, 28, 1 : 93-97.
Usher syndrome (USH)is an autosomal recessive disorder characterized by the association of sensorineural hearingloss and retinitis pigmentosa (RP). Usher syndrome ins both clinically and genetically heterogeneous.three clinical subtypes are defined with respect to vestibilar dysfonction and the degree of hearing loss. Type I (USH1) patients have profound hearing loss and vestibular dysfonction from birth. Type II (USH2) is the most fréquent and patientstend to have less severe hearing impairment and normal vestibular response. Type III (USH3) is characterized by a progressive loss of hearing and is found more frequently among Finnish patients. Recently, major breakthroughs have been made in molecular genetics of Usher syndrome as a number of chromosomal loci and causative genes have been identified in each clinical subtype. Twelve loci are known and the corresponding genes have been cloned for six of them. Although their functions are not always clearly established, a common role is emerging for the proteins identified within each subtype. As a result, each subtype could emarate from defect affecting dictinct cellular mechanims.
Key-words: Usher syndrome, retinitis pigmentosa, hearing loss, genetics.

Molecular updates on Usher syndrome
A.-F; Roux
J.Fr.Ophtalmol, 2005, 28, 1 : 93-97.
Le syndrome de Usher se caractérise par une surdité neurosensorielle associée à une rétinite pigmentaire. De transmission autosomique recessive, il est cliniquement hétérogène. Trois types cliniques sont définis selon l'atteinte vestibulaire et le degré de surdité, les patients présentant un syndrome de type I (USH1) sont sourd profonds et n'ont aucune fonction vestibulaire à la naissance. Les patients atteints du type II (USH2), le plus fréquemment retrouvé ne présentent pas d'anomalies vestibulaires et leur surdité est moyenne à sévère. Le type III (USH) de Usher est caractérisé par une surdité progressive, il est surtout retrouvé en Finlande. Récemment, des Progrès majeurs en biologie moléculaire ont permis de montrer l'hétérogénéité génétique du syndrome de Usher. Douze localisations chromosomiques (loci) ont été déterminées et pour six d'entre elles, les gènes impliqués ont été identifiés. Les fonctions des protéines correspondantes ne sont pas toujours clairement établies, mais il apparaît d'ores et déjà que les protéines ont un rôle spécifique au sein de chaque type clinique et ainsi, USH1, USH2 et USH3 pourraient être le résultat de mécanismes pathogéniques différents.
mots-clés: Syndrome de Usher, rétinite pigmentaire, surdité, génétique.

Introduction

Il existe de nombreux syndromes associant un défaut des systèmes auditif et visuel, parmi lesquels le syndrome de Usher représente la cause génétique la plus fréquente de surdité et de cécité chez les enfants. sa prévalence est de l'ordre de 1/25 000 et représente 3 à 6 % des patients sourds et 18% des cas de rétinite pigmentaire.

Description clinique

Les syndromes retrouvés dans le syndrome de Usher ont été décrits pour la première fois par l'ophtalmologiste allemand Albrecht von Graefe en 1858, mais c'est seulement en 1914 qu'un ophtalmologiste britannique, Charles Usher lui attribua une nature héréditaire et lui donna son nom actuel.
Le syndrome de Usher se définit par une surdité bilatérale neurosensorielle et une perte de la vision causée par une rétinite pigmentaire. L'existence de cette double déficience sensorielle à d'abord été observée dans des familles consanguines et plusieurs travaux ont, par la suite montré une hétérogénéité clinique qui déboucha sur une classification selon trois types, encore utilisée actuellement[1]. De plus, un diagnostic clinique de Usher est établi selon des critères définis par le consortium de Usher(2].

    L'atteinte ophtalmologique

Les Premiers symptômes de la rétinite pigmentaire se traduit par une perte de la vision nocturne. Des anomalies de l'électrorétinogramme peuvent être détectées de façon très précoce avant les symptômes visuels. La rétinite pigmentaire va se développer progressivement jusqu'à une cécité vers l'âge de 40 à 60 ans.

    L'atteinte vestibulaire

Elle se traduit par une réponse altérée au test calorique. Le dysfonctionnement vestibulaire se manifeste chez certains patients par un retard de l'âge de la marche et des problèmes d'équilibre. Il est alors très important de pouvoir dissocier les problèmes d'équilibre secondaires à une atteinte vestibulaire de ceux directement liés aux symptômes associés à la surdité et à la réduction du champ visuel.

    L'atteinte auditive

Elle est du type neurosensorielle et est très variable selon le type de Usher. Elle peut être congénitale sévère à profonde, post-linguale modérée (avec perte accentuée dans les fréquences aiguës). Un caractère progressif de la surdité est retrouvé exclusivement dans le type 3. Le tableau I montre la classification des trois composantes ainsi définies selon les types cliniques 1, 2 et 3. Néanmoins, un nombre non négligeable de patients présent des symptômes appartenant à plusieurs types cliniques révélant ainsi la nécessité d'affiner cette classification par des données moléculaires et des corrélations génotype/phénotype.

Tableau I
classification des trois atteintes selon les types cliniques 1, 2 et 3.

Génétique

Le syndrome de Usher est génétiquement hétérogène car un même phénotype peut être le résultat de différents gènes mités. Par ailleurs, il est vraisemblable, que dans certains cas, un phénomène de digènisme soit à l'origine d'un syndrome de Usher. Le transmission de type autosomique récessive est parfaitement établie et entraîne ainsi l'apparition d'un cas sporadique au sein d'une famille bien portante. Il est important de conseiller la famille quant à une possible récurrence du syndrome fratrie.
A chaque type clinique correspond un certains nombre de gènes dont les anomalies peuvent être responsables d'un phénotype bien défini. a ce jour, 13 loci ont déjà été localisés [3-7] et ( http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh.html ). Pour chacun des types 1, 2 et 3, nous observons une hétérogénéité génétique qui semble plus importante pour le type 1, mais ce dernier représente la forme la plus grave et la plus étudiée jusqu'ici. Il n'est donc pas évident que cette observation soit le reflet de la réalité car tous les loci et gènes impliqués ne sont pas identifiés et le nombre ne cesse de croître chaque année.
Sur les 13 loci identifiés, seulement 7 gènes ont été clonés, la plupart de ces gènes peuvent être impliqués aussi dans des formes non syndromiques de surdités ou de rétinite pigmentaire (symbole DFNA pour une transmission de type autosomique dominante ou DFNB pour une transmission de type autosomique récessive). Le tableau II donne un état des lieux des locus et gènes associés identique à ce jour.
Il a été d'abord rapporté que USH1 représentait 90 % des cas de Usher contre 10 % pour USH2. Ce pourcentage a été récemment réévalué par deux études initiées aux États-Unis et en Europe du Nord; en effet, USH1 serait moins fréquent que USH2 (= 40 % contre = 60 %) [4]. L'évaluation initiale était probablement due au fait que la majorité des patients examinés présentaient une surdité sévère et profonde, caractéristique du type 1. Le syndrome de Usher type 3 semble être beaucoup plus rare bien qu'en Finlande, grâce à la présence d'un effet fondateur, il représente 40 % des cas [9]. Enfin en Angleterre ou plus exactement à Birmingham, USH3 regrouperait 20 % des cas [10].

Tableau II
Etat des lieux des locus et gènes associés identifiés à ce jour

^(a) Base de données des surdités héréditaire http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh.html , et Petit, 2001.
^(b) Mustapha et al. 2002 [7]
^(c) Weil et al. 2003
^* DFNA: surdité non syndromique à transmission autosomique dominante.
  DNFB: surdité non syndromique à transmission autosomique récessive.

    Les gènes et les mutations

USCHER type 1

Cinq gènes sont actuellement connus pour le type 1. Ils sont tous exprimés dans des cellules ciliées internes et externes de l'organe de Corti.

Gène de la Myosine 7A (MYO7A)

Le gène de la myosine 7A est constitué de 48 exons codants. Plus de 80 mutations, réparties sur l'ensemble du gène, ont été identifiées. Ces variations de séquences pathogènes regroupent des mutations non-sens, faux-sens, ainsi que des anomalies d'épissage et des délétions. Certaines mutations peuvent être récurrentes en fonction de la population étudiée. Il en est ainsi pour la R212H dans la population américaine des Etats-Unis [11],la C31X dans la population danoise [12],la Q821X dans la population espagnole [13]. Nous observons une variabilité des phénotypes allant jusqu'à des formes atypiques (surdité progressive) [14]. A noter que certaines mutations de ce gène sont responsable de surdités non syndromiques.

Gène de la Cadhérine (CDH23)

Ce gène est constitué de 69 exons. Plus de 50 mutations sont connues, correspondant à des mutations non-sens,faux-sens, anomalies d'épissage et délétions associées à une grande variabilité dans le phénotype défini type 1 (degré de sévérité de la surdité, de la RP et des problèmes d'équilibre) mais aussi à des cas de Usher atypiques. Ce gène serait également impliqué dans 5 % des surdités récessives non syndromique [15]. Les premières données de corrélations génotype/phénotype suggèrent que les mutations troncatives de ce gène entraînent un phénotype sévère tandis que les mutations faux-sens sont associées à des Usher atypiques ou encore des surdité non syndromiques.

Autres gènes

Trois autres gènes sont connus comme étant impliqués dans le syndrome de Usher : les gènes USH1C (Harmonin), qui peut aussi être impliqué dans des surdités non syndromiques, le gène PCDH15 (USH1F) et le gène SANS (USH1G). Quelques mutations ont été identifiées pour chacun d'eux.

USCHER type 2

Gène USH2A (Usherin)

Le gène USH2A n'est pas exprimé dans les cellules sensorielles mais dans les cellules épithéliales pigmentaires et dans les cellules épithéliales de la cochlée. Usherin est un composant des membranes basales de la rétine et de la cochlée. USH2A, codant pour Usherin est constitué de 21 exons. Si plus de 30 mutations ont été décrites, une mutation est plus fréquemment retrouvée dans plusieurs populations étudiées. Il s'agit de la 2299delG résultant d'une mutation ancestrale qui s'est étendue à travers l'Europe et les Etats-Unis [16]. Cette mutation a aussi été décrite dans des cas de syndrome de Usher atypique. Il existe une forte hétérogénéité inter familiale quant au degré de surdité et à l'âge d'apparition de la RP et aucune corrélation génotype/phénotype n'est actuellement accessible [17,18]. Le gène USH2A est aussi altéré dans des RP isolés avec une mutation particulière qui serait responsable de 4 % des RP non syndromiques [19] (voir chapitre sur la génétique de rétinites pigmentaires).

USCHER type 3

Gène USH3A (Clarin-1)

Ce gène est actuellement le seul gène cloné pour le type 3 et code pour protéine Clarin-1. Il reste à définir aujourd'hui son implication au sein des syndromes de Usher. Plusieurs mutations sont connues et toutes entraînent une inactivation de la protéine.

A la liste des mutations pathogènes publiées pour chacun des gènes cités ci-dessus viennent se rajouter les variations de séquences pour lesquelles aucunes pathogénicité n'a pu être démontrée et qui sont donc répertoriées en tant que polymorphismes: il est cependant pas exclu que certains de ces polymorphismes se révèlent finalement pathogènes.

    Rôle des protéines

Les connaissances physiopathologiques et le rôle précis des différentes protéines sont incomplets et restent encore à préciser. Cependant, l'étude de modèles animaux présentant un phénotype analogue aux patients Usher a permis non seulement d'aider à la localisation de certains des gènes en cause, mais aussi à la compréhension des structures impliquées. Les stéréocils, localisés sur la région apical des cellules sensorielles de l'oreille interne, montrent une structure hautement organisée assurant le maintien d'une polarité au niveau de l'épithélium. Dans une structure normale, les stéréocils sont reliés entre eux et, sous l'influence d'un son, pivotent à partir de leur point d'ancrage sur la cellule sensorielle, entraînant ainsi l'ouverture ou la fermeture des canaux de transduction et par conséquent, une modification du potentiel électrique. Les modèle animaux décrits montraient des défauts dans des gènes orthologues : Myo7a (souris shaker-1), Cdh23 (souris waltzer) et Cdh15 (Ames waltzer) [4). Tous les mutants montraient à la fois sur surdité congénitale et un problème vestibulaire soulignant l'importance cruciale de ces protéines. de plus, nous pouvions observer une désorganisation similaire des stéréocils de la région apicale des cellules sensorielles de l'oreille interne.

En parallèle des modèles animaux, une certaine cohérence a été amorcée par des études portant sur l'interaction des différentes protéines. Des résultats récents montrent que la structure des stéréocils, leurs interactions et leur ancrage à la cellule sensorielle dépendent de l'interaction d'au moins 4 protéines, la myocine 7a, l'harmonine, la cadhérine 23 et SANS qui est indispensable à la formation de ce réseau fonctionnel [20, 8]. Ces résultats suggèrent donc que les protéines identifiées dans le type 1 de Usher soit reliées par une fonction similaire.

Il semble donc que des altérations de cellules ciliées soient à l'origine de USH1. Des mécanismes différents pour USH2, impliquant des anomalies des membranes basales et USH3, impliqué dans les jonctions synaptiques, pourraient expliquer en partie les différents types cliniques.

Conclusion

L'aspect dévastateur du syndrome de Usher nécessite un diagnostic clinique précoce des patients qui sont pour la majorité de jeunes enfants. La possibilité d'avoir recours à un implant cochléaire, pendant la période prélinguale doit être fortement conseillée aux enfants atteints d'un type 1 et accompagné d'une prise en charge efficace et adaptée. Il est aussi important d'offrir aux familles la possibilité d'avoir recours à un diagnostic moléculaire.

La connaissance d'un certain nombre de gènes impliqués dans les différents types montre d'ores et déjà que la classification clinique pourrait évoluer en classification moléculaire basée sur les corrélations génotype/phénotype et sur des mécanismes moléculaires distincts. Il semble aussi que des distinctions entre les formes syndromiques et non syndromiques des rétinites pigmentaires et des surdités ne soient plus aussi faciles à formuler, puisqu'un m^me gène peut être impliqué dans les trois formes.

Les récents progrès moléculaires permettent déjà de proposer des rôles distincts pour les différentes protéines impliquées. Ces données sont renforcées par l'utilisation de modèles animaux. Les connaissances de la physiopathologie du syndrome de Usher ne cessent d'être améliorées mais les efforts doivent être poursuivis pour permettre d'envisager une éventuelle thérapie.

Remerciements: L'association SOS Rétinite est vivement remerciée pour son soutien financier.

N.B.
Depuis la rédaction de cette revue deux publications majeures relatives au syndrome de Usher de type 2 ont été publiées :

• 1- Van Wijk et al. ont montré la présence de 51 exons supplémentaires dans le gène USH2A (Am J Hum Genet, 2004, 74, 728-744).
• 2- Weston et al. ont identifié des mutations dans le gènes VLGR1, locus USH2C, chez des patients Usher (Am j hum Genet, 2004, 74, 357-366).

Références

• 1. Davenport SLH,Ommenn GS The heterogeneity of Usher syndrome. in int Conf Birth Defects, 1977, Vol V
• 2. Smith RJ. Berlin CI, Hejtmancik JF, Keats BJ, Kimberling WJ,Lewis RA, et al. Clinical diagnosis of the Usher syndromes. Usher Syndrome Consortium. Am J Med Genet, 1994,50:32-38.
• 3. Keats BJ, Corey DP. The Usher syndromes AM I Med Genet, 1999, 89:158-66